O echipă de cercetători condusă de Marc Therrien, profesor la Université de Montréal, a descifrat mecanismul oncogen al mutațiilor proteinei BRAF, propunând noi strategii terapeutice, potrivit UdeMNouvelles.
O echipă de cercetători condusă de Marc Therrien, director general și coordonator al Unității de cercetare în semnalizare intracelulară din cadrul Institutului de Cercetare în Imunologie și Cancerologie, precum și profesor la Departamentul de Patologie și Biologie Celulară al Universității din Montreal, a făcut o descoperire majoră privind modul în care anumite mutații ale proteinei BRAF dobândesc un potențial oncogen periculos.
Studiul, intitulat „BRAF oncogenic mutants evade autoinhibition through a common mechanism” și publicat recent în prestigioasa revistă Science, relevă mecanismele moleculare inedite prin care aceste mutații eludează controlul celular și declanșează proliferarea cancerigenă. Mai mult, cercetătorii au reușit să restabilească complet forma inactivă a proteinei utilizând mici molecule inhibitoare, ceea ce constituie o premieră.
Această realizare științifică este rezultatul unei colaborări internaționale între echipa de la Montreal și cercetători ai Universității New York Langone, Universității din Bordeaux și Universității din Calgary. Autorii principali ai studiului sunt Hugo Lavoie (director adjunct), Ting Jin (consilier de cercetare) și Driss Lajoie (consilier de cercetare).
O structură modificată ce mimează activarea proteinei BRAF
Aproximativ 50% dintre tipurile de cancer sunt asociate cu dereglări ale căii de semnalizare MAPK, un sistem de comunicare prin care celulele procesează semnalele din mediu și reacționează corespunzător. În centrul acestei căi se află proteina BRAF, un „comutator molecular” care necesită o reglare strictă. În mod normal, BRAF este menținută într-o stare inactivă printr-un mecanism de auto-inhibiție. Însă mutațiile oncogene ale acestei proteine îi permit să „scape” din acest control, imitând forma sa activă și activând necontrolat semnalizarea celulară. Acest fenomen este asociat cu apariția unor forme de cancer precum cel tiroidian, de piele, colorectal și pulmonar.
Cercetările efectuate prin cryo-microscopie electronică – o tehnică de ultimă generație ce permite observarea structurilor tridimensionale ale complexelor biologice – au evidențiat modificări structurale majore cauzate de mutațiile BRAF. Pe scurt, formele mutante ale proteinei adoptă o conformație foarte apropiată de cea activă natural, eludând astfel mecanismele celulare de control. Practic, proteina BRAF „se deghizează” pentru a păcăli celula și a declanșa o diviziune celulară necontrolată.
O mică elice cu un impact terapeutic major
În centrul acestui mecanism de evaziune se află o structură numită elicea alfa-C. În variantele mutante ale BRAF, această elice capătă o poziție identică celei din forma activă, contribuind la activarea aberantă a proteinei. Cercetătorii au testat o serie de molecule inhibitoare capabile să vizeze această elice și să o stabilizeze într-o poziție inactivă.
Rezultatele sunt promițătoare: unele dintre aceste molecule au reușit să readucă forma mutantă hiperactivă a BRAF în starea sa auto-inhibată. Este pentru prima dată când o astfel de reconversie completă a unei proteine mutante este realizată cu ajutorul unei molecule terapeutice, fapt ce deschide noi perspective în tratamentul cancerelor cauzate de mutații BRAF.
O nouă cale către terapii inovatoare
Prin această cercetare, echipa lui Marc Therrien contribuie în mod esențial la înțelegerea detaliată a modului în care mutațiile proteinei BRAF determină transformarea canceroasă a celulelor.
Totodată, studiul pavează drumul pentru dezvoltarea unor noi clase de molecule inhibitoare care ar putea neutraliza eficient proteinele BRAF oncogene înainte ca acestea să preia controlul asupra celulelor.
